An Aspiring Rheumatologist

20170426 謝松洲醫師 台大醫學院101講堂

1. Autoimmunity（自體免疫）
   1. Rheumatic Disorder/Disease
      1. Rheumatic Disorder泛指任何跟結締組織有關的病症，如SLE、RA、AS、痛風、退化性關節炎…
      2. Rheumatic Disease特指「自體免疫疾病」，如SLE、RA等
   2. SLE的致病機轉
      主要：基因＋環境（先天與後天因素）
      其他：神經內分泌（壓力…）、女性賀爾蒙（青春期、懷孕…）等
      SLE的致病因素相當多元
   3. 雖然免疫學有長足的進步，科學家對自體免疫疾病的了解仍然有限
      1. 環境因素似乎佔的比重比遺傳多
         1. 同卵雙生雙胞胎一位得病，另一位不一定會得病
         2. 移民群體的疾病發生率會越來越接近當地人
      2. 自體免疫疾病的成因是免疫系統將自身組織誤認成外來抗原
         1. 這個過程經由抗體或T細胞反應調控
   4. 器官專一性/全身性自體免疫疾病
      1. 器官專一性：可以藉由移除受影響的器官而「治癒」
      2. 全身性：病變不局限於一個部位或器官系統
      3. 我們慢慢發現，即使原本認為是器官專一性的自體免疫疾病，也有許多全身性的表徵。如自體免疫甲狀腺炎可能造成自發性流產
2. APS的介紹
   1. APS是一種以血栓、懷孕併發症（如子癲前症、妊娠毒血症）及反覆流產，以及血中抗磷脂抗體作為表現的自體免疫疾病
   2. 分類標準中的抗磷脂質抗體主要有三種：LA（Lupus Anticoagulant）、aCL（Anticardiolipin;會造成梅毒測驗偽陽性）或anti-b2 glycoprotein-I
   3. 補充：札幌APS分類標準
      1. 臨床標準
         1. 血管栓塞
            1. 至少一次的動脈、靜脈，或小血管栓塞。必須經過醫師證實血管在本身沒有發炎的狀況下產生栓塞
         2. 懷孕併發症
            1. 至少一次10週以上的正常胎兒死亡
            2. 至少一次因為子癲/子癲前症或是胎盤功能問題導致34週以下的胎兒早產
            3. 至少三次10週以內的胎兒連續流產，已排除父母生理/內分泌/染色體異常
      2. 實驗室標準
         以下三種抗磷脂質抗體，至少有一種出現兩次。兩次觀測必須間隔至少12週，並且要在臨床症狀出現的五年以內。
         1. LA
         2. 中至高滴度的Anticardiolipin IgG或IgM
         3. Anti-b2 glycoprotein-I IgG或IgM>99^th百分位
   4. APS可以單獨出現或合併其他自體免疫疾病 （如SLE有20%~50%合併APS）。偶爾可能會跟感染、腫瘤，或是特定藥物一起出現。除了以上列的三種主要抗體，其他抗體也可能參與致病機轉。

3. APS的致病機轉
   1. 目前成因並不相當明確
   2. 血栓的成因包括
      1. 內皮細胞、單核細胞、血小板、凝血，以及補體路徑的活化，以及抗凝血和纖維蛋白分解路徑的抑制
      2. 最近研究也指出嚴重血管病變亦可能導致動脈阻塞和懷孕併發症。這種病變可能更重要
   3. mTOR酵素可能是治療的新方向
      1. 在APS腎病的病人的腎臟血管內皮發現mTOR活化的現象
      2. 給予APS腎病導致需要腎臟移植的病人Sirolimus（又名Rapamycin，是一種mTOR抑制劑）後，發現腎臟病變較少復發，也較少有不正常之血管增生：七成服用Sirolimus的APS腎病病患腎移植術後能維持腎臟功能，而未服用該藥者則只有11%
      3. 有越來越多的證據顯示mTOR以及相關的酵素會刺激血管內膜增生，造成APS患者血管病變，並同時導致血栓形成。
4. 與APS相關的臨床症狀
   1. 血栓：靜脈、動脈、微血管、移植後的器官
   2. 反覆流產：懷孕第一到三個月（aPE）、第三個月至九個月（aCL/aPS）、著床失敗
   3. 血小板低下
   4. 皮膚：網狀青斑、血栓造成的皮膚病灶
   5. 神經系統：中風/小中風、橫斷性脊髓炎、舞蹈症、癲癇、偏頭痛、失意、認知功能缺損
   6. 心臟：瓣膜病變、心肌梗塞、冠狀動脈疾病
   7. 新陳代謝與內分泌：糖尿病
      ＊年輕人沒特殊疾病，卻中風或心肌梗塞，便應強烈懷疑APS的可能性
      ＊因為APS時常影響小血管，所以容易被忽略：有一位病患手麻很久，因為範圍擴大才就診，發現是APS時腦部已經損傷。
      ＊網狀青斑是APS最明顯的皮膚特徵。
5. APS的診斷與血栓風險評估
   1. 血栓風險：多次抗磷脂質抗體陽性者較單次陽性者更有可能有血栓，若即使只有一次陽性卻合併其他自體免疫疾病或心血管疾病危險因子，則仍然視為陽性。研究指出LA為最可能導致血栓的抗磷脂質抗體：LA陽性患者中風的機率是一般人的48倍，心肌梗塞的機率則是11倍。至於Anti-b2GPI中風機率為兩倍，心肌梗塞則沒有顯著增加。若只有aCL而沒有LA，中風跟心肌梗塞的機率都不比一般人高。但若病患有SLE且合併持續、中至高滴度的aCL陽性，血栓的機率仍比一般人高。血栓風險最高的群體為LA、anti-b2GPI、aCL三者均陽性的病患。研究顯示第一次靜脈栓塞時合併抗磷脂質抗體陽性的患者，之後再次產生血栓的機率較抗體陰性的患者高。只要和凝血功能有關，就可能和APS有關。APS的抗體不是只有上面列的那三種：血小板、Annexin A5，和其他和凝血過程有關的蛋白質都可能成為APS攻擊的目標。但是這些不屬於診斷標準內的抗體用一般方式不容易測到，所以臨床上有可能會呈現所謂「血清陰性」的APS。
   2. 偽陽性：沒有APS，但是測出來抗體是陽性。10%的正常人血中可能有aCL，但是通常滴度都不高。重複測驗的話只有約1.5%會持續陽性。在下APS的診斷之前，必須有持續的檢驗結果以及相符合的臨床症狀。
   3. 偽陰性：有APS，但是測出來抗體是陰性。有些APS的病人是測不到抗體的，尤其是在疾病初期或是發作時。
   4. 災難性的APS（Catastrophic APS/CAPS）：一個禮拜內或同時有至少三個器官/器官系統受到影響，抗磷脂質抗體陽性，並確認有小血管栓塞
6. APS的治療
   1. 沒有血栓過但抗磷脂質抗體陽性的病患需不需要預防性的治療？這個問題未有定論，但是所有抗體陽性病患都應接受仔細的評估並控制心血管疾病風險。
   2. 所有合併其他自體免疫疾病及中至高滴度抗磷脂質抗體的病患都應該接受低劑量阿斯匹靈治療（Low-Dose Aspirin）。對於SLE的患者，應再加上每日200至400mg的Hydroxychloroquine（HCQ，俗稱奎寧）
   3. 對於有血栓病史的APS病患，應提供長期的抗凝血劑治療。可合併使用奎寧與降血脂藥物。
   4. 近來一些小規模的研究顯示Rituximab（莫須瘤）對於危及性命的CAPS有療效。莫須瘤也被用在自體免疫血小板低下與溶血性貧血的治療。這顯示生物製劑有潛力能被運用於APS的治療，但由於我們對血栓與懷孕併發症的作用機轉尚未有透徹的了解，新藥的開發目前仍處處受限。
7. SLE與風濕免疫疾病的藥物治療史
   1. SLE藥物發展史：Quinine（最早的奎寧）->Cortisone（類固醇）-> Hydroxychloroquine（HCQ; 現在使用的奎寧）->Cyclophosphamide（Endoxan; 癌得星）->Methotrexate（MTX; 滅殺除癌錠）-> Azathioprine（移護寧）->Mycophenolate Mofetil（MMF; 山喜多）->Rituximab（莫須瘤）->Belimumab（奔麗生）
   2. 風濕免疫疾病的藥物
      1. SMARDs（針對症狀治療的藥物）
         • （水楊酸藥物，如阿斯匹靈）、NSAIDs（消炎止痛藥物，如骨敏捷、希樂葆）、類固醇
      2. DMARDs（疾病修飾抗風濕藥物）
         • Cyclophosphamide（Endoxan; 癌得星）、D-penicillamine、Sulfasalazine（SSZ; 撒樂腸溶錠）、Cyclosporine （Neoral; 新體睦）、Azathioprine（移護寧）、Chlorambucil、抗瘧疾藥物（奎寧）、Methotrexate（MTX; 滅殺除癌錠
      3. 生物製劑：針對免疫系統的特定部分治療，維持大部分免疫功能的完整性，比高劑量類固醇安全有效。